美国FDA授予创新药物Livantra（曲美他嗪）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）孤儿药地位

发布时间：2018-04-04

2018年04月03日Martin Pharma是一家总部位于美国纽约的私人持有的临床阶段制药公司，专注于将一些已上市药物进行重构改变其用途，用于罕见病或临床上存在治疗挑战的疾病。今年3月15日，Martin公司刚刚完成种子轮融资。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Livantra治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）的孤儿药地位（ODD）。

在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型。开发罕见病药物的制药公司将获得相关激励措施，包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上、由于肝损伤或引起多脏器功能障碍的系统性因素导致的急性肝功能代偿失调。引起ACLF的诱因有很多，一旦发生，除了肝脏器官衰竭外，更多的引起其他器官衰竭，而且受累器官越多，死亡率越高。目前，尽管在临床上进行积极的医疗管理，但ACLF患者在30天内和90天内的死亡率仍然很高，轻度患者死亡率大约50%，而器官衰竭数量≥3个的患者死亡率接近80%。

据估计，在美国，每年有大约4.1万人因ACLF就医，每次病情发作的医疗费用在11.6万-18万美元之间。医疗管理通常被视为进行移植的桥梁，但很多患者不适合移植（例如因年龄，并发症等等），而且对肝脏移植的需求大大超过供给，大约50%患者在接受肝移植手术之前死亡，只有大约25%的患者成功进行肝移植。

Livantra是一种重构（reformulated）版本的曲美他嗪（trimetazidine）。30多年前，曲美他嗪首次获欧盟批准作为一种心血管药物。Martin公司开发Livantra的首个适应症为ACLF，该公司拥有Livantra治疗ACLF方面涵盖配方、剂量、使用方法的多项美国专利和国际专利。Martin公司认为，Livantra有望成为一款改变游戏规则的药物，该药可能帮助ACLF患者在不进行肝移植的情况下生存，或让患者生存的足够久来等待接受新肝脏的移植。

Livantra的作用机制：

肝脏在产生能量行使其各种功能的过程中，同时会产生名为活性氧的有毒分子。这些分子可以损伤一个已经受损的肝脏的单个肝细胞，导致它们死亡。

Livantra能够将肝脏中的能量产生由脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，从而减少这些有毒分子的产生。其结果是，但单个肝细胞的损伤较小，导致肝细胞死亡减少。此外，Livantra被假设能保存细胞的能量，从而增加肝细胞内的ATP（细胞能量）水平。而在ACLF胁迫下，对于肝细胞而言能够保持良好的能量平衡是非常重要的。

目前，Livantra的一种专有液体配方将用于根据患者个体化的特征进行剂量调整。

临床数据显示疗效：

在美国以外地区开展的一项涉及133例ACLF患者的初步研究表明，与标准护理（SOC）相比，曲美他嗪使死亡率显著降低：在30天内，与SOC治疗组相比，曲美他嗪治疗组存活率显著提高（81% vs 51%；p=0.015[Kruskal-Wallace检验]）；在90天内，与SOC治疗组相比，曲美他嗪治疗组存活率显著提高（64% vs 22%；p≤0.001[Kruskal-Wallace检验]）。

此外，与这种生存受益相伴随的是MELD得分（能有效评价移植前患者等待供肝期间的死亡率及预测患者移植术后的死亡率）在第30天和第90天的显著改善以及肝脏执行正常肝功能能力的标志物（总胆红素，白蛋白水平，凝血因子）显著改善。